Молекулярное исследование механизмов действия цилостазола на определенные семейства фосфодиэстераз

ЖУРНАЛ «АНГИОЛОГИЯ И СОСУДИСТАЯ ХИРУРГИЯ» • 

2022 • ТОМ 28 • №1

Молекулярное исследование механизмов действия цилостазола на определенные семейства фосфодиэстераз

Корейба К.А.1, 2, Ступин В.А.3, Силина Е.В.4, Сюзёв К.Н.1, Серебрякова О.А.1

1) Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 420012, г. Казань, Российская Федерация
2) Центр «Диабетическая стопа», Клиника медицинского университета им. В.П. Крупина, 420021, г. Казань, Российская Федерация
3) Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
4) Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991, г. Москва, Российская Федерация

Цель – изучить действие цилостазола на изоформы мишеней фосфодиэстеразы 3 и фосфодиэстеразы 5 с использованием методов молекулярного моделирования.

Материал и методы. Исследование ингибирования фосфодиэстераз (ФДЭ) выполнялось с помощью методов молекулярного докинга, которые проводились посредством работы с программным обеспечением Maestro Schrodinger Inc. Структура всех указанных белков была взята из PDB (Protein Data Bank): 7L27-ФДЭ3А, 1JOS-ФДЭ3В, 4MD6-ФДЭ5.

Структуры лигандов цилостазола и варденафила получены из базы данных PubChem. Режим Glide Docking SP использовался для определения наилучшей позы лиганда в супрамолекулярном комплексе ФДЭ–лиганд с функцией минимальной оценки энергии. Структуры ФДЭ взяты из банка данных по белкам. Каждая молекула ФДЭ подготовлена перед докингом с применением модуля Protein Preparation Wizard. Оптимизация геометрии лиганда осуществлялась с помощью силового поля MMF4 в программном пакете молекулярной динамики GROMACS. Активный центр ферментов считался ригидным, изменение торсионных углов было разрешено для цилостазола. Визуализация результатов выполнена с помощью функции Ligand Interaction в модуле Maestro. Константа ингибирования (Ki) получена из энергии связи (ΔG) по формуле: Ki=exp (ΔG / RT), где R – универсальная газовая постоянная (1,985 × 10−3 ккал · моль− 1 · K−1); T – температура (298,15 К).

Результаты. Цилостазол обладает большей аффинностью к изоформе ФДЭ3А (Ki=54 nM) по сравнению с ФДЭ3В (Ki=1,13 μM) на основе данных проведенного молекулярного докинга. Также цилостазол способен ингибировать ФДЭ5 в лечебных дозах (Ki=10 μM).

Заключение. Ингибирование цилостазолом изоформы ФДЭ3А в большей степени, чем ФДЭ3В, объясняет низкую частоту побочных эффектов со стороны ингибирования ФДЭ3B в клинической практике. Цилостазол также может ингибировать в лечебных дозах ФДЭ5 (Ki=10 μM), в связи с чем он может оказывать дополнительный терапевтический эффект при лечении перемежающей хромоты, сахарного диабета и его осложнений, в особенности невропатии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет; синдром диабетической стопы; хроническая артериальная недостаточность; ингибитор фосфодиэстеразы; цилостазол; молекулярное моделирование.

ФИНАНСИРОВАНИЕ: Исследование не имело спонсорской поддержки.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ: Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Корейба К.А., Ступин В.А., Силина Е.В., Сюзёв К.Н., Серебрякова О.А. Молекулярное исследование механизмов действия цилостазола на определенные семейства фосфодиэстераз. Ангиология и сосудистая хирургия. 2022; 28 (1): 22–28. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-1-22-28

Стр. 22–28

« Назад